Protein-Protein Docking

Miteinander interagierende Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei nahezu allen Prozessen in der lebenden Zelle. Als Beispiele sind hier die Interaktion von Enzym und Inhibitor/Substrat oder von Antigen und Antikörper oder die Bildung von permanenten Komplexen, wie sie z.B. bei der Regulation von Transkription und Translation vorkommen, zu nennen. Zum Verständnis der Funktionsweise dieser Komplexe ist es unerlässlich die Art der Interaktion auf struktureller Basis zu kennen. Insbesondere das Studium der Interaktionen von Enzymen mit ihren Substraten oder Inhibitoren ist auch für die pharmazeutische Industrie von großem Interesse.

Da die experimentelle Lösung von hochaufgelösten Proteinstrukturen immer noch ein zeitaufwändiger Prozess ist und manche Protein-Komplexe zu kurz existieren, um deren Struktur zu lösen, wird beim Protein-Protein Docking versucht mit Hilfe von computerbasierten bioinformatischen Methoden die dreidimensionale Struktur der Komplexe vorherzusagen. Als Grundlage für die Vorhersage werden die unabhängig voneinander ermittelten Strukturen der interagierenden Proteine benutzt.

Für die Entwicklung von Methoden zum Protein-Protein Docking wurde von O. Martin und mir ein Testdatensatz zusammengestellt, welcher als UUPPDD (Unbound-Unbound Protein Protein Docking Dataset) verfügbar ist (Poster ECCB 03). Im Rahmen meiner Promotion habe ich die Berechnung der geometrischen Korrelation basierend auf den Algorithmen des FFT-Dockings verbessert (Poster 05).

Die meisten bekannten Docking Programme sind bereits in der Lage die richtige Struktur des Komplexes vorherzusagen, allerdings ist die richtige Lösung sehr selten die, welche die Programme als am wahrscheinlichsten vorhersagen, sondern irgendwo unter den ersten 20.000 Lösungen. Um die richtige Struktur aus all den falsch-positiven herauszufiltern, habe ich in Zusammenarbeit mit D. Bau und P. Benkert Filterfunktionen basierend auf biologischem Wissen entwickelt (Poster ISMB/ECCB 04, Paper 05)